软组织肉瘤临床试验：细菌溶瘤药物注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉

注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉是山东新创生物科技有限公司自主研究并拥有完全自主知识产权的治疗恶性实体肿瘤I类生物新药，是全球首个获得国家批准临床试验的细菌溶瘤I类新药，实现了我国“从0到1”和关键核心技术重大突破，开辟了肿瘤治疗的一个新领域。该新药获“十三五”国家科技重大专项和山东省重大创新工程专项等立项。

乏氧是实体肿瘤典型特征，乏氧区存在是肿瘤治疗失败重要原因之一，也是肿瘤转移、浸润及对放、化疗不敏感的重要原因。更重要的是，乏氧可影响体内免疫细胞功能，导致实体肿瘤免疫特权。

注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉利用恶性实体肿瘤乏氧的典型特性和厌氧菌自身趋低氧特性。戈氏梭菌为严格厌氧菌，仅在肿瘤乏氧/坏死区特异性定植和大量增殖，一方面细菌在肿瘤中不断增殖，剥夺肿瘤细胞的原料、能量等，破坏肿瘤细胞生长，且繁殖子代菌进一步破坏邻近乏氧区肿瘤组织，形成级联反应。另一方面直接溶瘤和杀瘤作用，戈氏梭菌在肿瘤乏氧区生长产生胶原酶IV、脂质酶等水解酶类，有效而不加区分的溶解肿瘤组织，包括快速分裂肿瘤细胞、乏氧区“休眠”肿瘤细胞、基质细胞及纤连蛋白和胶原蛋白等细胞外基质，彻底破坏TME，而不仅仅杀死快速分裂肿瘤细胞。这在一定程度上克服了肿瘤异质性带来的肿瘤治疗耐药性难题，甚至对晚期和放化疗治疗失败患者也有突出疗效。

与传统抗肿瘤药物相比，本品溶瘤效果突出，天然无毒、安全性高、靶向性强，适应症广，且对硝唑类和头孢类抗生素极其敏感易于体内控制。更重要的是戈氏梭菌仅靶向于肿瘤乏氧区，而不会在与肿瘤无关的乏氧部位如脑梗、心梗等部位定植和存活。因此在晚期恶性实体肿瘤治疗中具有广阔应用前景。

值得一提的是，2023年3月29日，注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉瘤内给药在晚期软组织肉瘤患者中的多中心、开放、非随机II期临床试验获得国家药品监督管理局批准。目前已完成该新药治疗晚期恶性实体肿瘤I期临床研究结果显示，所有受试者均未发生剂量限制毒性，未发生严重不良事件和导致退出不良事件，未发生导致停止、暂停或调整用药不良事件，表现出良好安全性。同时表现出对晚期软组织肉瘤的抗肿瘤疗效。

研究药物：注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉（II期）

登记号：CTR20231747

试验类型：单臂试验

适应症：晚期软组织肉瘤（二三线）

申办方：山东新创生物科技有限公司

用药周期

注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉的规格：1×10^8CFU/支；用法用量：瘤内给药，N×10^8CFU（N≤4），每周给药1次；用药时程：每3次给药为一个治疗周期。直至完全缓解（CR），无可注射病灶，疾病进展（PD），或发生不可耐受的毒性，以先发生者为准。

入选标准

1、经过一线和二线两种标准治疗后疾病进展的复发难治/晚期软组织肉瘤患者。

2、具有在超声或影像学引导下可测量、可触及或可明确识别的浅表部位靶病灶，靶病灶不得位于颅内，非淋巴结靶病灶最长直径（长径）≥1cm，淋巴结要求短径≥1.5cm，经研究者判断可接受注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉注射治疗。

3、既往未接受过溶瘤病毒、溶瘤菌治疗。

4、年龄≥18周岁，性别不限。

5、预计生存期≥3个月。

6、体力状况评分ECOG 0-2分。

7、至少有一个可评价的肿瘤病灶（RECIST1.1标准），至少有一个可注射肿瘤病灶。

8、无主要器官的功能障碍，包括但不限于造血功能异常，心、肺、肝、肾功能异常。

排除标准

1、具有明显的血液系统、肝功能、肾功能、凝血功能等器官功能障碍。

2、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；b) 静息状态下，12-导联心电图检查得出的QTcF≥460 ms；c) 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心血管事件；d) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）＜50％；e) 临床无法控制的高血压（降压药物联用仍不能控制；收缩压（SBP）≥150 mmHg和/或舒张压（DBP）≥100 mmHg）。

3、筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA＞500 IU/ml或研究中心检测下限（仅当研究中心检测下限高于500 IU/ml时）者；活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性但HCV-RNA<研究中心检测下限的患者允许纳入）、人类免疫缺陷病毒抗体阳性或梅毒螺旋体抗体阳性者。

4、有未控制的肿瘤脑转移。

5、在靶病灶部位存在临床、功能性或放射学证据表明的骨受累，且经研究者判断不适宜接受注射用戈氏梭菌芽孢冻干粉注射治疗。

6、具有需要临床处理的浆膜腔积液；患有自身免疫疾病，或免疫系统功能缺陷，或接受器官移植术后患者。

7、有明显的可能影响临床试验的活动性感染，尤其是厌氧菌感染（包括但不限于：阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、口腔感染、心内膜炎、子宫内膜炎、脑脓肿、心肌坏死、骨髓炎、腹膜炎、脓胸、输卵管炎、脓毒性关节炎、肝脓肿、出现急性疼痛和/或脓涕症状的鼻窦炎、肠道手术或创伤后伤口感染、盆腔炎以及菌血症等），目前需要抗厌氧菌治疗，或首次使用研究药物前2周内使用了抗菌药物，尤其是硝基咪唑类及头孢类抗菌药。

8、在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：a）口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；b）有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

9、在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。

10、妊娠期、哺乳期妇女。

11、有严重的过敏史或过敏体质者。

12、研究者认为不适合入选的其他情况。

研究中心

山东济南（已启动）

福建福州

广东广州

河南郑州

湖南长沙

辽宁沈阳

天津

具体启动情况以后期咨询为准

参考来源：

http://www.xinchuang-bio.com

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