前列腺癌新药临床试验：PARP1抑制剂Saruparib（AZD5305）

AZD5305（saruparib）是阿斯利康在研的新一代PARP1选择性抑制剂。临床前AZD5305在体外测试了PARylation抑制、PARP-DNA捕获和抗增殖能力。在小鼠异种移植和PDX模型中测定体内疗效。在大鼠模型中评估血液学毒性的可能性，作为单一疗法和联合疗法。结果表明AZD5305是一种高效、选择性的PARP1抑制剂，对PARP1的选择性是PARP2的500倍。AZD5305抑制DNA修复缺陷细胞的生长，对其他细胞的影响最小/没有影响。与第一代PARPi不同，AZD5305在预测的临床有效暴露下对大鼠临床前模型中的血液学参数影响最小。与奥拉帕尼100mg/kg每天一次相比，用剂量为≥0.1mg/kg每天一次的AZD5305处理的动物模型实现了更大的肿瘤消退深度，并且反应持续时间更长。

研究药物：Saruparib（AZD5305）联合内分泌治疗（III期）

登记号：CTR20241066

试验类型：平行分组（VS 安慰剂）

适应症：转移性去势敏感性前列腺癌（一线）

申办方：阿斯利康投资（中国）有限公司

用药周期

Saruparib（AZD5305）的剂型：片剂；规格：20mg*30片/瓶；用法用量：60mg，每日一次，口服；用药时程：一直用药至研究者根据RECIST 1.1（软组织病灶）和/或PCWG3（骨病灶）评估为出现影像学进展、发生不可接受的毒性或受试者撤回知情同意书。

入选标准

1、签署ICF时，男性≥18岁（或研究正在进行的管辖范围内的法定知情同意年龄）。

2、组织学证实的前列腺腺癌，新发和复发的去势敏感性前列腺癌。具有小细胞、神经内分泌、肉瘤样、纺锤形细胞或印戒细胞组织学病理特征的受试者不符合资格。

3、在随机分组之前存在研究者记录的转移性疾病，即基线时具有≥1个骨病灶（定义为骨扫描阳性摄取的1个病灶）和/或≥1个可准确评估的软组织病灶（可测量和/或不可测量）的明确证据，且可通过CT和/或MRI重复评估。仅通过PSMA-PET确定的转移性疾病受试者不符合条件。仅存在位于局部盆腔淋巴结病灶的受试者不符合资格。

4、受试者在随机分组前≥14天至<4个月，开始接受ADT与GnRH类似物，或者行双侧睾丸切除术，在首次研究给药前没有影像学或PSA水平升高的疾病进展证据。受试者必须在整个研究过程中持续接受ADT，并适合接受NHA治疗。随机化前允许与第一代AR拮抗剂联合治疗，以对抗睾酮急速升高。注：由于relugolix和恩扎卢胺之间存在相互作用，允许使用Relugolix作为ADT治疗，但是不允许与恩杂卢胺联合给药。

5、ECOG体能状态评分为0或1，在随机化前2周内未恶化。

6、预期寿命≥6月。

7、根据实验室手册提供FFPE肿瘤组织样本和血样（用于ctDNA检测）。

8、需要通过中心实验室肿瘤组织和/或ctDNA检测确认HRRm状态，以确定如下所述的队列合格性：(a) 如果通过中心实验室肿瘤组织检测或中心实验室ctDNA检测检出HRRm（至少以下一种基因为有害/致病性或疑似有害/可能致病性：BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和BARD1），则认为受试者有资格入组HRRm队列，即一种检测（组织或ctDNA）报告的HRRm阳性结果已足够，而不考虑另一种检测的结果。(b) 如果受试者通过肿瘤组织或ctDNA检测均未检出HRRm（BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和BARD1均无突变），则认为有资格入组非HRRm队列，并且受试者必须具有非HRRm肿瘤组织检测结果。未获得有效非HRRm肿瘤组织结果的受试者将不符合随机分配至非HRRm队列的资格。

9、器官和骨髓功能良好，具体如下：随机分组前14天未输血情况下血红蛋白≥10.0 g/dL。随机化前28天内无生长因子支持情况下绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L。血小板计数≥100×10^9/L。血清白蛋白≥3.0 g/dL。INR≤1.5。接受口服抗凝剂的受试者在INR<2时可入组，应排除具有其他INR增加原因（如血液病或肝合成受损）的受试者。总胆红素≤1.5×ULN，或在存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）的情况下≤3×ULN。丙氨酸氨基转移酶和AST≤2.5×ULN；对于肝转移患者，ALT和AST≤5×ULN -根据CKD-EPI公式确定的估计GFR（eGFR）≥45 mL/min/1.73 m^2。

10、男性受试者：从签署ICF开始，在研究治疗期间和研究治疗末次给药后6个月，不得生育或捐赠精子。对于希望生育的受试者，必须在签署ICF之前冻存精子。研究结束后，男性受试者可能会被拒绝作为精子捐献者。从签署ICF开始，在研究治疗期间和研究治疗末次给药后6个月，与所有性伴侣性交时必须使用避孕套（带有杀精剂，如允许）。具有生育潜力的女性伴侣应该在同一时期使用高效的避孕方法。

11、能够签署知情同意书，包括遵从ICF和本CSP中列出的要求和限制。

12、在为支持基因组学研究的可选基因研究采集样本前，提供签名并注明日期的书面可选基因研究知情同意书。

排除标准

1、有MDS/AML病史或有MDS/AML特征的受试者（由先前的诊断调查确定）。无需进行MDS/AML特异性筛查。

2、已知有任何出血倾向的患者（例如，活动性消化性溃疡、近期[6个月内]发生过出血性卒中、增生性糖尿病视网膜病变）。

3、任何原因导致的持续（>2周）重度血细胞减少症病史（中性粒细胞绝对计数[ANC]<0.5×10^9/L或血小板<50×10^9/L）。

4、难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往进行过会妨碍AZD5305和/或指定NHA充分吸收的重大肠切除术。

5、另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：经充分切除的非黑色素瘤皮肤癌。已治愈的原位疾病。在首次研究治疗前≥3年完成根治性恶性抗肿瘤治疗，并且在治疗期间没有已知的活动性疾病。

6、既往抗肿瘤治疗导致的持续性不良反应（CTCAE≥2级）。对于出现不良反应但研究者认为可合理预期不会影响受试者接受研究治疗的安全性的受试者（例如，ADT相关副作用），在与研究临床负责人商定后，可能会入选。

7、患有脊髓压迫或脑转移，除非在开始研究治疗前至少4周达到无症状、稳定、并且不需要类固醇治疗。脑放疗结束和签署主研究ICF之间必须至少间隔2周。

8、符合以下任何心脏标准：三次ECG检查获得的平均静息校正后QT间期（QTcF）>470 ms（间隔5 min记录并取平均值）。先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。

9、有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。与阿斯利康研究医生讨论后，通过药物控制房颤或通过起搏器控制心律失常的受试者可允许参与研究。

10、定义为以下任何一种的其他心血管疾病：出现症状性心脏衰竭（根据纽约心脏病协会心功能分级≥2确定）。随机分配前6个月内出现过急性冠脉综合征/急性心肌梗死、不稳定型心绞痛，进行过经皮冠状血管介入治疗或冠状动脉搭桥术。任何病因的心肌病。存在具有临床意义的心脏瓣膜病。在筛查时或基于随机分组前6个月内进行的评估，通过超声心动图或MUGA扫描测量的左心室射血分数≤50%。随机分配前6个月内的短暂性脑缺血发作或中风。筛选期出现症状性低血压的受试者。尽管进行医学处理，但无法控制的高血压。

11、已知有活动性和不受控制的乙型肝炎和/或丙型肝炎的证据。不要求在筛选期检查乙型肝炎和丙型肝炎。既往接触过乙型肝炎或丙型肝炎的受试者可能符合入组条件，如果符合以下标准之一：(a) HBsAg和抗HBc呈阴性；或（b) HBsAg+和抗HBc+（慢性乙型肝炎），并符合以下条件i至iii：(i) HBV DNA病毒载量<2000 IU/L。(ii)转氨酶值正常，或有肝转移时，当AST/ALT<3×ULN，且该异常转氨酶结果不归因于HBV感染。(iii) 在首次研究治疗前至少2周开始抗病毒治疗，并在研究治疗期间维持抗病毒治疗。(c) 抗HBc阳性，HBsAg阴性，HBV DNA<2000 IU/L。(d) HCV抗体呈阳性的受试者仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的情况下可参与本项研究。注：如果受试者无法获得肝病服务和/或目前需要抗病毒治疗，应仔细考虑纳入该组受试者。

12、有活动性和不受控制的HIV感染的证据。患有不受控制的HIV的受试者需要符合以下标准：首次研究治疗前4周内检测不到的病毒RNA载量低于400拷贝/mL，CD4+计数≥350个细胞/μL，过去12个月内无AIDS定义的机会性感染病史，并稳定接受抗HIV药物治疗（如附录 I所允许的）至少6个月。不要求在筛选期检查HIV。注：如果受试者无法获得专科服务和/或未稳定接受抗病毒治疗，纳入该组受试者时应谨慎。

13、患有活动性结核病感染（临床评价可能包括临床病史、体格检查和影像学结果，或当地临床标准进行的结核检测）。

14、在研究治疗首次给药前4周内行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术。受试者应该从任何临床上显著的AE中完全康复。

15、根据研究者判断，有任何其他疾病证据，如重度或未受控制的全身性疾病或活动性未受控制的感染，包括但不限于未控制的癫痫大发作、活动性出血疾病、上腔静脉综合征或同种异体器官移植史，研究者认为这些疾病不利于受试者参与研究或可能影响方案依从性。

16、既往接受过任何PARP抑制剂或含铂化疗。

17、既往接受过任何GnRH类似物或NHA治疗。以下例外情况是允许的：对于转移性的前列腺癌，≤4个月ADT治疗（按照入选标准4）。对于既往是局限性前列腺的患者，只要完成治疗和随后的复发之间≥12个月即可：ADT最长39个月（注意：对于ADT的注射植入制剂，治疗完成定义为最后一次给药加上1次给药间隔[例如，戈舍瑞林10.8 mg为12周]）。NHA最多给药30个月。

18、既往接受过任何抗肿瘤药物治疗（包括但不限于化疗、免疫治疗和全身放射性药物）或手术治疗转移性前列腺癌。以下例外情况是允许的：≤4个月ADT，用于转移性疾病（按照入选标准4）。放射治疗（例如，患有低转移负荷疾病受试者的放射疗法或治疗转移性疾病引起的症状的姑息性放射治疗）。大范围放射治疗需在随机化前>4周完成，有限范围放射治疗需在随机化前>2周完成。受试者应该从任何临床上显著的不良事件中完全康复。如果在第一天给药前至少4周完成并且受试者已从任何临床上显著的AE中完全恢复，则用于治疗转移性疾病症状的手术疗法可接受。

19、既往14天内接受血液制品支持或生长因子支持。

20、在随机化前的21天或至少5个半衰期（以较长者为准）内伴随使用以下类型的药物或草药保健品：CYP3A4的强和中度诱导剂和抑制剂（适用于AZD5305和所有NHA）。强CYP2C8抑制剂或诱导剂（仅适用于恩扎卢胺合并用药）。强P-糖蛋白诱导剂（仅适用于与达罗他胺联合用药）上述药物包括但不限于以下附录 I列出的禁用药物和草药保健品。

21、合并使用已知可延长QT间期且已知具有TdP风险的药物。

22、同时入选另一项临床研究（除非该研究是一项非干预性研究，或处于一项干预性研究的随访期）。

23、同时符合以下两项标准的受试者定义为骨骼和软组织进展均不可评估的患者：骨扫描（也成为超级影像）显示骨骼中存在强烈的对称活动，并且锝不能通过肾脏排泄或排泄有限，并且没有可根据RECIST 1.1标准评估的软组织病灶（可测量或不可测量）。

24、已知对AZD5305、研究者所选NHA或这些产品的任何辅料过敏的受试者。

25、参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。

26、研究者判定不太可能遵循研究流程、限制和要求的受试者不得参与本研究。

27、既往已随机入组本研究。

28、患有当地处方信息中任何禁忌症或限制情况，可能影响接受研究者选择NHA治疗研究者所选的受试者，包括：对于与阿比特龙联合治疗：活动性感染或其他需禁止使用全身性类固醇激素（泼尼松/泼尼松龙）的医学疾病。任何需要皮质类固醇>10mg/天泼尼松/泼尼松龙全身给药的慢性疾病。不受控制的垂体或肾上腺功能障碍史。血清钾<4.0mmol/L。与恩扎卢胺合并用药：惊厥发作史或任何根据研究者评估可能诱发惊厥发作的病症（如既往脑皮质相关中风，重大脑外伤）史，包括入组前12个月内任何意识丧失或短暂性脑缺血发作史。

研究中心

北京

甘肃兰州

广东广州、东莞

广西桂林

河南郑州

黑龙江哈尔滨

湖北武汉

湖南长沙

吉林长春

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