实体瘤新药临床试验：PD-1/CD73双抗AK131注射液

CD73在不同程度上参与了肿瘤发生的多个步骤，在肿瘤微环境中创造了免疫抑制和促血管生成的微环境，促进了肿瘤细胞的生长和扩张，可导致PD-1抗体治疗耐药等。因此抑制CD73可能是提高现有抗肿瘤治疗效果的新方法。且CD73和PD-1在肿瘤微环境中高度表达，为抗PD-1/CD73抗体疗法奠定了机制基础。已有临床研究数据表明，CD73单抗联合PD-1单抗已在非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种实体瘤治疗中展现了较好的疗效潜力，且肿瘤细胞中CD73与PD-L1共表达水平高的患者治疗效果更明显。

AK131是人源化免疫球蛋白（Ig）G1亚型双特异性单克隆抗体，靶向重组人源化PD-1及CD73。AK131可有效阻断人PD-1与其配体PD-L1的结合，同时AK131可与CD73结合并抑制其外核苷酸酶活性，从而减少腺苷积累。临床前研究显示，PD-1/CD73双抗AK131具有良好的安全耐受性和抗原结合活性，且具有良好的体内外药理学活性。AK131可协同发挥、增强PD-1和CD73的抗肿瘤作用，克服单药免疫治疗的耐药性，有望成为肿瘤临床治疗更高效的全新选择。

研究药物：PD-1/CD73双抗AK131注射液（Ia/Ib期）

登记号：CTR20233829

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤（二三线）

申办方：中山康方生物医药有限公司

用药周期

AK131注射液的规格：160mg/8ml/瓶；用法用量：剂量递增阶段：0.1mg/kg， 0.3mg/kg，1.0mg/kg，3.0mg/kg，10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg， 每2周一次（每28天作为一个治疗周期），静脉输注；用药时程：持续给药，直至出现疾病进展、或观察到不可耐受的毒性或其他原因终止治疗，受试者接受AK131治疗的最长时间是24个月。

用法用量：药效学确认阶段：10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg， 每3周一次（每21天作为一个治疗周期），静脉输注；用药时程：持续给药，直至出现疾病进展、或观察到不可耐受的毒性或其他原因终止治疗，受试者接受AK131治疗的最长时间是24个月。

入选标准

1、自愿签署知情同意书。

2、年龄≥18岁的男性或女性。

3、ECOG PS评分为0或1。

4、预期寿命≥12周。

5、经组织学和/或细胞学证实的不可切除的晚期或转移性恶性肿瘤，且为标准治疗失败、不能耐受标准治疗或无标准治疗的患者。

6、根据RECISTv1.1，至少有一个可测量病灶（非脑部）。

7、具有足够的器官功能。

8、受试者需在筛选期提供新鲜获取的或存档的肿瘤组织样本。

9、受试者在研究期间及末次给药后120天内有效避孕。

排除标准

1、首次给药前3年内患有其他活动性恶性肿瘤。除外患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。

2、正在参与另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。

3、使用过PD-1/PD-L1抑制剂之外的任何抗体或靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的药物。

4、首次给药前4周内接受过全身性抗肿瘤治疗。

5、既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的免疫相关不良反应。

6、已知存在脑膜、中脑、脑桥、小脑、延髓、脊髓转移或脊髓压迫。

7、存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。

8、影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的受试者。

9、既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0规定1级或以下。

10、患有临床显著的心脑血管疾病。

11、首次给药前2年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病，替代治疗不认为是一种系统性治疗。

12、首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎。

13、有需要治疗的或严重的间质性肺疾病或非感染性肺炎。

14、首次给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞病史。

15、首次给药前4周内进行过重大外科手术或发生严重外伤；首次给药前4周内存在未愈合的伤口、溃疡或骨折。

16、经治疗未能控制的高血糖，不受控制的代谢紊乱，或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性。

17、首次给药前14天内接受皮质类固醇（泼尼松>10mg/天或等效药物）或其他免疫抑制剂全身治疗。

18、活动性乙型肝炎受试者，受试者应在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者。

19、已知人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性或已知活动性获得性免疫缺陷综合征病史。

20、已知存在活动性结核（TB）。

21、既往接受过器官移植或异体造血干细胞移植。

22、既往对其它单克隆抗体有严重的超敏反应史。

23、首次给药前4周内接受过减毒活疫苗。

24、已知有酗酒或药物滥用史者。

25、已知有精神病史且无行为能力者或限制行为能力者。

26、可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加受试者参与研究或接受研究治疗的相关风险，或者干扰研究结果的解读，或根据研究者的判断参与本研究不符合患者的最佳利益。

27、特定瘤种的特定排除标准：HCC：1）既往经组织学或细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管癌等成分；2）在首次研究药物给药前4周内曾接受肝脏的局部区域治疗；3）肿瘤体积＞50%肝脏体积；4）首次给药前6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件或中重度食管胃底静脉曲伴有出血风险；5）存在肝性脑病和/或有此病史。

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