多发性骨髓瘤新药临床试验：靶向GPRD5D的CAR-T疗法OriCAR-017

OriCAR-017是原启生物开发的一款靶向GPRD5D的CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。2024年7月15日，原启生物宣布，美国FDA已授予公司靶向GPRC5D的CAR-T细胞注射液 (OriCAR-017) 快速通道资格，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 。

GPRC5D是一种G蛋白偶联受体，在多发性骨髓瘤细胞上高度表达，而在正常组织中的表达较低，是多发性骨髓瘤一种有潜力的治疗靶点。研究发现，GPRC5D与BCMA彼此独立表达，因此无论是对于复发难治的末线患者，还是对于曾接受BCMA为靶点的CAR-T、双抗或ADC药物治疗后，BCMA低表达或阴性的复发病例，GPRC5D靶向药物都有望成为新的治疗选择，具有巨大的临床价值。

在2024 ASCO年会的大会上，原启生物口头报道了OriCAR-017的24个月长期随访数据。数据显示，OriCAR-017对经过抗CD38、蛋白酶抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMID）及BCMA CAR-T治疗均失败的RRMM患者展现出了深度且持久的反应，且安全性表现良好。

研究结果显示，所有10名患者对治疗均反应良好，总缓解率达到100%，其中严格完全缓解率为80%。值得关注的是，所有患者在第28天均达到了100%的微小残留病灶阴性率，并在第3个月得到了确认。

在安全性方面，未观察到≥3级的细胞因子释放综合征（CRS），无严重不良事件或治疗相关死亡发生。同时，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和/或与剂量限制性毒性（DLT）相关的毒性反应，也未见小脑疾病等神经毒性的报道，无迟发性感染发生。

研究药物：CAR-T细胞疗法OriCAR-017（Ib/II期）

登记号：CTR20232814

试验类型：单臂试验

适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤（四线及以上）

申办方：原启生物科技（上海）有限责任公司

用药周期

CAR-T细胞疗法OriCAR-017的规格：1.0×1^06~6.0×10^6 CAR+T细胞/kg；用法用量：静脉输注；用药时程：单次给药。

入选标准

1、男性或女性受试者，年龄18-75岁。

2、预期生存期不低于12周。

3、ECOG评分≤2分。

4、根据IMWG标准确诊为多发性骨髓瘤。

5、通过流式平台检测骨髓浆细胞膜GPRC5D表达≥20%，具有可测量病灶的多发性骨髓瘤。

6、既往至少接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗治疗3种不同作用机制方案治疗失败的，包括末线治疗方案复发、难治或者不耐受，难治包括原发性难治或者继发性难治。

7、肺功能正常，未吸氧状态下氧饱和度大于92%。

8、血生化检查结果符合。

9、血常规符合标准。

10、具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始，直至研究药物使用后2年内，采用有效的避孕措施。育龄期女性包括绝经前的女性和绝经后2年内的女性。筛选时育龄期女性的血妊娠检测必须为阴性。

排除标准

1、无症状性（冒烟型）多发性骨髓瘤。

2、仅存在髓外病灶的多发性骨髓瘤。

3、浆细胞白血病。

4、合并淀粉样变性。

5、中枢神经系统（CNS）转移，软脑膜疾病或转移性中枢压迫。

6、HBsAg阳性或HBcAb阳性者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV-RNA阳性者；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒抗体阳性者；巨细胞病毒（CMV）DNA检测阳性者。

7、具有临床意义的心血管疾病，包括下列任何一种：a) 经心率校正后的QT间期（QTcF）间期：> 470msec；b) 纽约心脏学会II级及以上心力衰竭；c) 左室射血分数（LVEF）≤50%；d) 控制不佳的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg）；e) 有临床意义或需要抗心律失常治疗的心律失常（如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转性心动过速及完全性左束支传导阻滞等）；f) 签署ICF前6个月内发生过不稳定心绞痛或急性心肌梗死。

8、对本研究中所要使用任何药物组成成分过敏者，包括但不限于清淋药物（环磷酰胺，氟达拉滨）等。

9、既往接受过针对GPRC5D靶点的抗肿瘤治疗，包括但不限于抗体，ADC或者CAR-T等。

10、签署ICF前或单采前28天（或药物的5个半衰期，以研究者判断更为合适的时间为准）内接受过任何研究药物或系统抗肿瘤治疗。

11、签署ICF前或单采前28天内，接受过大范围放疗，签署ICF前14天或预期在研究期间内接受局部为缓解症状而进行的非靶病灶的放疗除外。

12、签署ICF前或单采前28天内，接受过重大手术治疗（常规活检手术除外），或预期在研究期间内进行重大手术治疗。

13、签署ICF时，除脱发、色素沉着外，既往抗肿瘤治疗引起的毒性未恢复至1级或基线水平（根据NCI-CTCAE 5.0版）。

14、签署ICF前2周内或单采前2周内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇药物或其他免疫抑制药物治疗者。

15、研究治疗前5年内有其他原发恶性肿瘤病史。

16、在签署ICF时或单采前4周内任何未控制的活动性感染，需要进行肠外抗生素、抗病毒或抗真菌治疗。

17、筛选前1年内有活动性肺结核感染病史（超过1年以前有活动性肺结核感染病史的受试者如果经研究者判断目前无活动性肺结核证据除外）。

18、经研究者判断有临床意义的甲状腺功能异常。

19、伴随或既往有间质性肺部疾病或间质性肺炎史。

20、入组前6个月患有症状的深静脉血栓或肺栓塞史。

21、患有活动性或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病（如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎和银屑病等）。

22、在签署ICF时8周内接受自体造血干细胞移植（ASCT），或计划在本研究期间进行ASCT的患者。

23、既往有器官移植史或异基因造血干细胞移植病史。

24、签署ICF前28天内接种过减毒/灭活疫苗，或筛选期计划接种减毒/灭活疫苗。

25、研究者认为受试者并发症或其他情况可能影响对方案的依从性或不适合参加本研究。

26、妊娠期或哺乳期。

研究中心

江苏南京

上海

浙江杭州

湖北武汉

湖南长沙

广东深圳、广州

江西南昌

北京

天津

具体启动情况以后期咨询为准

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